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在对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者和晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中已经进行了舒尼替尼的安全性和有效性研究。欧美关键性的支持本品上市的胃肠间质瘤（GIST）临床研究疗效数据胃肠道间质瘤 (GIST)研究 A研究A是一项舒尼替尼治疗甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III 期临床研究。研究目的是比较舒尼替尼+最佳支持治疗组与安慰剂+最佳支持治疗组的疾病进展时间（TTP）。其他目的包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）。该研究中患者以2：1 比例随机分配到每日一次口服50mg 舒尼替尼组或安慰剂组，服药4周、停药2周，6周为一个治疗周期（4/2 给药方案），直至疾病进展或因其他原因退出研究为止。患者出现疾病进展时揭盲，安慰剂组的患者随后可进入开放的舒尼替尼组，而舒尼替尼组患者则根据研究者的判断继续接受治疗。在既往设定的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群共312例患者，舒尼替尼组207例，安慰剂组105例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和安慰剂组＜65岁的患者分别为69％和72％)、性别（两组男性分别为64％和61％）、种族（两组白人均为88％；亚洲人5％；黑人4％；其余不详）及ECOG体力状态（两组的ECOG评分0：分别为44％和46％；ECOG评分1:分别为55％和52％；ECOG评分2：分别为1和2％）、既往手术治疗（两组分别为94％和93％）、既往放疗（两组分别为8％和15％）。两组既往伊马替尼的治疗结果也具有可比性，均有4％的患者不能耐受伊马替尼，分别有17％和16％的患者在距开始治疗6个月内出现疾病进展，超过6个月以上疾病进展的患者两组分别为78％和80％。按计划已在149 例疾病进展事件发生后进行了中期疗效和安全性分析。舒尼替尼组的研究终点（TTP 和PFS）均明显优于安慰剂组，具有显著性统计学意义。在中期分析时总生存期的数据尚未成熟。疗效结果总结于表8， TTP 的Kaplan-Meier 曲线见图1。 研究B研究B是一项在伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、多中心、单组的剂量递增研究。在确定了II 期推荐给药方案（4/2 给药方案，50 mg ，每日一次）后，该研究中55 例患者按4/2 方案， 50mg/日剂量接受本品治疗，其中5例患者获得部分缓解[部分缓解率为9.1%，95% 置信区间(3.0， 20.0)]。亚洲胃肠间质瘤（GIST） 临床研究疗效数据以下台湾研究数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181036 是一项在胃肠间质瘤（GIST）患者中进行的开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。在台湾中国人胃肠间质瘤（GIST） 患者中根据RECIST 标准进行疗效判断，第2 周期的14 例可评价患者中，有11 例（78.6%）患者为疾病稳定(SD)；另外3 例（21.4%）患者出现疾病进展。截至数据分析时，有8 例患者完成了4 个周期的舒尼替尼治疗。在此8 例患者中， 有1 例(12.5%） 患者获得了部分缓解(PR)，4 例(50%)患者为疾病稳定，3 例(37.5%)患者出现疾病进展；临床获益率(CR+PR+SD)达到了62.5 %。日本人胃肠间质瘤（GIST）临床研究的疗效数据：研究A6181045 是在日本进行的一项I/II 期临床研究，入选了30 例伊马替尼治疗失败或不能耐受的恶性胃肠间质瘤（GIST） 患者。30 例患者接受舒尼替尼50mg，每天一次，4/2 给药方案的治疗，4例（13.3%）患者获得部分缓解，8 例（26.7%） 患者获得持续超过22 周的疾病稳定，临床获益率为40.0%。 欧美关键性的支持本品上市的肾细胞癌（RCC）临床研究疗效数据：既往未经治疗的晚期肾细胞癌（RCC）一项国际多中心、随机临床研究比较了单药舒尼替尼和IFN-α对既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者的疗效和安全性。主要研究目的是比较舒尼替尼组和IFN-α组治疗患者的无进展生存期（PFS）。其他研究终点包括客观缓解率（ORR），总生存期（OS）和安全性。750 例患者按照1：1 比例随机接受舒尼替尼 50mg，每日一次，4/2方案治疗，或者是IFN-α，皮下注射 9MIU 每周三次的治疗，直到疾病进展或其他原因退出研究。ITT人群包括750例患者，舒尼替尼组和IFN-α组各375例。两组的人口学特征是均衡的，包括基线年龄（舒尼替尼组和IFN-α组＜65岁的患者分别为59％和67％)、性别（两组男性分别为71％和72％）、种族（两组白人分别为94％和91％；亚洲人分别为2％和3％；黑人分别为1％和2％；剩余未报告）及ECOG体力状态（两组ECOG评分0分分别为62％和61％；ECOG评分1分:均为38％；ECOG评分2分：分别为0和1％）、既往肾切除术治疗（两组分别为91％和89％）、既往放疗（两组均为14％）。筛选期最常见的转移部位是肺(分别为78% 与80%), 其次是淋巴结 (分别为58%与53%) 和骨骼(各为30%)。大部分患者在基线时有2个或2个以上的转移灶 (分别为80%与77%)。结果显示本品比IFN-α治疗延长了研究终点PFS，且具有显著的统计学意义（见表9和图2）。在每个预先规定的分层因素包括LDH（＞1.5 ULV 与 ≤1.5 ULV ），ECOG体力状态评分（0与1分），和既往肾切除术（有与无）的分析中，风险比均有利于舒尼替尼组。舒尼替尼组的ORR更高（见表9）。 图 2. 既往未经治疗的MRCC 研究的PF S的Kaplan-Meier 曲线（意向性治疗人群） 在该研究最初设定的OS最终分析中，舒尼替尼组与IFN-α组的中位总生存期分别为114.6 周和94.9周[HR= 0.821,95% CI:（0.673,1.001)]。IFN-α组中位总生存期的分析包含25例由于疾病进展而中断IFN-α治疗并交叉使用舒尼替尼治疗的患者,以及IFN-α组121例（32%）患者接受了舒尼替尼做为研究后抗癌治疗。细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者中进行了舒尼替尼单药治疗的两项单组、多中心的临床研究。进入研究的患者均为细胞因子作为基础治疗失败的患者。研究1中对细胞因子治疗失败的定义是在一种细胞因子治疗方案治疗中或治疗完成后9个月内（干扰素-α、白介素-2或干扰素-α+白介素-2 ；干扰素-α单药治疗的患者至少治疗28天），依据RECIST或WH O标准，有疾病进展的影像学证据。研究2 中细胞因子治疗失败系指疾病进展或无法耐受治疗相关性毒性。两项研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR）， 也评价了缓解持续时间（DR）。研究1和研究2分别入组了106 例和63 例患者，按4/2 给药方案， 50mg/日接受舒尼替尼的治疗。治疗持续至患者符合退出标准或出现疾病进展。研究1和研究2之间的患者的基线年龄、性别、人种和ECO G体力状态是可比的。两项研究中86-94% 患者为白人，65% 为男性。所有研究患者的中位年龄为57岁，年龄范围为24-87 岁。所有患者筛选时的ECOG 体力状态评分[2 分。研究1和研究2患者的恶性肿瘤病史和既往治疗史在基线时都是可比的。两项研究总患者人群中，95% 的患者组织学上至少有透明细胞的成分。研究1的所有患者要求组织学上有透明细胞的成分。大多数患者既往接受过肾脏切除手术（总患者人群的97%），研究1要求接受过肾脏切除手术的患者才能入组。所有患者均接受过一个疗程的细胞因子治疗。入组时81% 患者有肺转移。研究1 中肝转移较常见（为27%，研究2中为16%）；而研究2中骨转移较常见（为51%，研究1为25%）。总患者人群中52% 的患者至少有3个转移灶。两项研究均排除了已知脑转移或脑膜疾病的患者。研究1和2中的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DR）见表10。研究1中，中心影像学实验室评价有36例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为34.0% (95% CI 25.0， 43.8)。研究2中经研究者评价有23 例患者获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为36.5%(95% CI 24.7-49.6)。观察到大部分(]90%)客观疾病缓解出现在前4个治疗周期内，最晚出现在第10周期。研究1中截至到数据截止日，36例有效患者中只有9例（25%）出现疾病进展或死亡，目前还无法准确地评价缓解持续时间（DR）。 亚洲晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床研究疗效数据：下述台湾研究临床数据仅为初步分析结果，目前尚未得到最终的研究结果。台湾中国人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据：研究A6181037 是在细胞因子治疗失败的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC） 患者中进行的一项开放性、非随机、“治疗性用药”的临床项目。根据RECIST 标准评价，在22 例患者中，有1 例（4.5%)患者获得完全缓解(CR)，5 例（22.7%）患者获得部分缓解(PR)，8 例（36.4%）患者为疾病稳定(SD)； 另外2 例患者（9%）出现疾病进展，6 例（27.3%）患者不可评估。临床获益率（CR+PR+SD)达到了63.6%.日本人晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）临床疗效数据研究A6181072 是一项在日本进行的II 期肾细胞癌（RCC）的临床研究（入选了既往未经治疗的21 例患者，以及24 例既往治疗失败的患者）。既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌（MRCC）患者接受舒尼替尼50 mg/日，4/2 给药方案，4例患者获得疾病缓解；3 例既往治疗失败的患者获得缓解。
以下信息主要来自国外进行的临床试验。早期乳腺癌的辅助治疗IES 031是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25 mg/天)对比他莫昔芬(20或30 mg/天)治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗2-3年后疾病无进展的患者，随机给予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共5年的内分泌治疗。该研究的主要目的是评价无病生存期（DFS），即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成5年内分泌治疗的疗效。无病生存期（DFS）定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。在意向性治疗分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后随机分为序贯依西美坦（25 mg/天，N=2352）和继续接受他莫昔芬组（每天剂量与随机入组前相同，N=2372）。人口统计学特征和肿瘤基线特征见表1，既往乳腺癌治疗见表2。表6. IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的人口统计学特征和肿瘤基线特征（ITT人群）表7. IES研究中绝经后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治疗情况（ITT人群）经过约30个月（中位值）的治疗，随访约52个月（中位值）的结果显示 ：2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦的患者与持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比，序贯应用依西美坦的患者的无病生存率（DFS）提高，具有临床和统计学意义。分析显示与他莫昔芬相比，在研究观察期依西美坦降低了24%的乳腺癌复发风险（风险比=0.76，p=0.00015）。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显，与淋巴结情况或既往化疗无关。依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险（风险比=0.57，p=0.04158）。在所有研究人群中，观察到依西美坦组（222例死亡）比他莫昔芬组（262例死亡）的总生存有提高的趋势，风险比为0.85（log-rank 检验 ：p=0.07362），显示依西美坦组死亡风险降低了15%。在对事先设定的预后因素（如雌激素受体状态，淋巴结状态，既往化疗，激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用）进行校正后，观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了23%（风险比为0.77 ；Wald Chi square检验 ：p=0.0069），具有统计学意义。表8.总结了所有患者（意向性治疗人群）和雌激素受体阳性患者的主要疗效结果。对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示，未经调整的死亡风险比为0.83（log-rank 检验 ：p=0.04250），显示本品可降低17%的死亡风险，具有临床和统计学意义。关于骨的亚组研究分析结果表明，采用2-3年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗，患者的骨密度出现中度降低。在总分析中，30个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组（分别为4.5%和3.3%，p=0.038）。 一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明，接受依西美坦治疗2年后患者的子宫内膜厚度平均减少了33%，而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者，在采用依西美坦治疗后有54%的患者得到了逆转([5 mm)。中位随访87 个月在 30 个月的中位治疗期和87 个月的中位随访期后的结果显示，相较于三苯氧胺连续治疗，三苯氧胺辅助治疗2 至3 年后序贯应用依西美坦治疗与DFS 具有临床和统计学显著改善相关。分析显示，在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了16% 的乳腺癌复发风险 (风险比为0.84, p =0.002)。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何，依西美坦在DFS 方面的获益效应均超过三苯氧胺。依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期(风险比为 0.82, p = 0.00263)，以及无远处复发生存期(风险比为 0.85, p = 0.02425)。 依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险，但是该效应不具有统计学意义(风险比为 0.74, p = 0.12983)。 在整体研究人群中，与三苯氧胺 (420 例死亡) 相比，在依西美坦组(373例死亡)中观察到有改善总生存期的趋势，风险比为 0.89 (log-rank 检验: p = 0.08972)，这意味着依西美坦可降低11%死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中，未校正的总生存风险比为0.86 (log-rank 检验: p = 0.04262)，意味着降低了14%死亡风险，具有临床和统计学意义。在整体研究人群中，根据预先设定的预后因素(即：雌激素状态, 淋巴结状态, 既往化疗, 应用HRT和应用双磷酸盐)进行校正时，依西美坦较三苯氧胺可降低18%的死亡风险，具有统计学意义 (总生存风险比为 0.82； Wald Chi square 检验：p = 0.0082) 。与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比，依西美坦治疗患者的第二(非乳腺) 原发癌发生率较低 (5.6% vs.7.6%)。(参考：96-OEXE-031 临床研究方案概要)。关于骨的亚组研究结果显示，采用2－3年的三苯氧胺后序贯依西美坦 2 至3年在治疗期间增加了骨丢失 （依西美坦组，36个月时BMD自基线百分比变化：-3.37 [脊柱], -2.96 [全髋部 ；以及三苯氧胺组：-1.29 [脊柱]，-2.02 [全髋部])。但在随访期末， 治疗组之间BMD较基线改变的差异很小，但三苯氧胺组所有部位的 BMD最终降低幅度略微大些(依西美坦组，治疗后24个月时BMD自基线百分比变化 -2.17 [脊柱], -3.06 [全髋部]，以及三苯氧胺组：-3.44 [脊柱], -4.15 [全髋部])。晚期乳腺癌的治疗 一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦（25 mg/天）和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者，结果表明依西美坦能延长生存期、肿瘤进展时间（TTP）、肿瘤治疗失败时间（TTF）。在一项国际多中心随机双盲研究及2项多中心单组研究中，经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女，给予依西美坦（25 mg/天）。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。这三项研究的主要目的是评价客观缓解率（完全缓解[CR]和部分缓解[PR]）。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织（WHO）标准判定，在对照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中，769例患者随机接受依西美坦25 mg/天治疗（N=366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40 mg治疗（N=403）。人口统计学特征和基线特征见表9。表9. 对照研究中接受他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者的人口统计学特征和基线特征对照研究的治疗结果见表10。对照研究中，依西美坦的客观缓解率与醋酸甲地孕酮组比较没有差异。在2项单组研究中，依西美坦的缓解率分别为23.4%和28.1%。表10. 在对照研究中针对经他莫昔芬治疗后疾病进展的绝经后晚期乳腺患者的疗效结果在治疗组中极少出现死亡病例，因此无总生存期差异。在对照研究中肿瘤进展时间的Kaplan-Meier曲线见图1
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